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Em 1752 Joshua (Ivan Kaye) e Naomi Collins (Susanna Cappellaro) deixam a cidade inglesa de Liverpool juntamente com o filho, Barnabás, rumo aos Estados Unidos. A intenção deles era escapar de uma terrível maldição que atingiu a família. Vinte anos depois, Barnabás (Johnny Depp) é um playboy inveterado que tem a cidade de Collinsport aos seus pés. Após seduzir e partir o coração de Angelique Bouchard (Eva Green), sem saber que era uma bruxa, ele é transformado em vampiro e preso numa tumba por dois séculos. Quando enfim desperta, dois séculos depois, encontra sua propriedade em ruínas e os poucos familiares ainda vivos escondem segredos uns dos outros. Em meio a um mundo desconhecido, Barnabás se interessa por Victoria Winters (Bella Heathcote), a tutora do jovem David (Gulliver McGrath).
