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Por décadas a agência Homens de Preto protegeu a Terra da escória do universo, mas agora precisa lidar com a maior das ameaças: um traidor, justo quando a agência torna-se internacional. É neste contexto que Em tenta se tornar agente, já que teve uma experiência extraterrestre quando jovem e não teve sua memória apagada. Quem irá auxiliá-la nesta jornada é o atrapalhado agente H.
