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Gru muda radicalmente sua vida e se dedica às filhas Agnes, Edith e Margo, deixando de lado os tempos de vilão. Ele só não contava que seu passado fosse responsável pelo seu recrutamento pela Liga Antivilões para salvar o mundo na companhia da agente Lucy. Juntos, eles precisam localizar o criminoso que roubou a fórmula PX41 e Gru desconfia que seu antigo concorrente El Macho possa ser o responsável.
